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新一版的“藥品注冊管理辦法”自2007年10月1日正式實施以來，至今已有四年多的時間了。這一版“藥品注冊管理辦法”中，對改劑型品種，提出了較為明 確的技術要求，即第四章第四十七條中所規(guī)定的“對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應當采用新技術以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比 較有明顯的臨床應用優(yōu)勢。……”。此前，由于缺乏明確的管理規(guī)范和技術要求，劑型的開發(fā)受招標、藥品定價及市場銷售等因素的影響，改劑型的立題與研發(fā)比較 混亂。新一版“藥品注冊管理辦法”的實施提醒我們，無論是研發(fā)者，還是審評者，都應從技術角度，高度關注改劑型品種的劑型選擇合理性問題，應從臨床應用價 值、適應癥特點、劑型特點、主成分性質(zhì)等各個方面，全面考慮劑型改變和立題依據(jù)的合理性，同時應結(jié)合立題依據(jù)，通過設計合理的臨床試驗，進一步從臨床應用 價值方面來驗證劑型改變和立題依據(jù)的合理性。
近年來仍有較多的注冊分類5的化學藥品進行申報，我們在這類品種的審評過程中發(fā)現(xiàn)：在劑型選擇和立題依據(jù)方面，仍存在較大缺陷。主要體現(xiàn)在：申請臨床研究 階段的品種未能對劑型改變的合理性進行全面的分析闡釋，未能針對劑型改變和所提出的立題依據(jù)設計合理可行的臨床試驗方案；申請上市階段的品種，所完成的臨 床試驗不能支持劑型選擇和立題依據(jù)的合理性。
例如，對于一些水中難溶性的藥物，申請人通常以提高生物利用度為立題依據(jù)，研究開發(fā)滴劑、軟膠囊等劑型。但申請人未對原劑型的生物利用度進行調(diào)研，簡單地 將水中難溶與生物利用度低劃等號，也未對生物利用度的提高以及多大程度的提高會具有臨床應用價值等信息進行調(diào)研，并通過必要的體外溶出度的比較研究證明其 立題；同時也未針對所提出的立題依據(jù)進行臨床試驗，通常僅進行以原劑型產(chǎn)品為參比制劑的生物等效性研究，這樣的研究顯然不能支持其提高生物利用度的立題合 理性。
再比如一些產(chǎn)品，簡單的以增加臨床用藥的順應性為立題依據(jù)，但申請人并未結(jié)合適應癥特點、已有劑型在臨床應用時存在的問題、臨床需求等進行調(diào)研和闡釋，改劑型的立題合理性既沒有充分的理論支持，也無法通過合理的臨床試驗設計和臨床試驗來予以證明。
還有一些品種，將新技術平臺的應用作為立題依據(jù)，比如由普通片劑改為采用凍干工藝的口腔崩解片，由普通注射劑改為采用乳化技術的乳劑型注射液或者采用納米 技術的脂質(zhì)微球等等，這些新技術的研究雖然會在一定程度上促進制劑技術的發(fā)展，但手段應服務于目標，在將新技術引入藥品時，應高度關注這些新技術平臺的應 用，與原劑型相比是否具有明顯的臨床應用優(yōu)勢。如果這些新技術的應用沒有結(jié)合臨床用藥需求、適應癥特點等產(chǎn)生臨床應用優(yōu)勢，反而會增加國家和患者的藥費支 出，同樣不符合新法規(guī)對劑型選擇合理性的要求。
綜上，對于注冊分類5的化學藥品，無論是在申請臨床研究階段，還是申請生產(chǎn)上市階段，均需要高度關注劑型選擇的合理性，并通過合理設計的臨床試驗，將劑型 選擇的合理性體現(xiàn)在臨床應用優(yōu)勢方面，體現(xiàn)在對已有劑型產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性的提高上，以最終確證其劑型選擇和立題依據(jù)的合理性。
在技術審評中，我們也將高度關注注冊分類5的化學藥品的劑型選擇的合理性。對于申請臨床研究階段的品種，如申請人不能充分闡釋立題依據(jù)的合理性，并設計出 與其立題相適應的臨床試驗方案，審評時將不批準其進入臨床研究。對于已完成臨床研究申請生產(chǎn)的品種，如果所完成的臨床試驗不能支持其立題依據(jù)和劑型合理性 的，審評時也不再批準其上市。對于已經(jīng)獲得注冊分類5的化學藥品臨床試驗批件的，申請人應慎重考慮所改劑型的合理性，如果不符合藥品注冊管理辦法第四十七 條的要求，建議不再啟動臨床試驗或者自行中止已開展的臨床試驗。
以上建議是藥審中心為切實落實新的藥品注冊管理辦法，針對藥品研發(fā)中存在的不足提出的建議，希望各申請人在研發(fā)中予以高度關注。
點評：粗制濫造的“研發(fā)”可以休矣，科學，嚴謹，規(guī)范是大趨勢。
