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7. 一般情況
長期試驗(yàn)條件由申請者決定。如果把30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH作為長期試驗(yàn)條件，則無中間試驗(yàn)條件。
如果在25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生“顯著變化”，則增加中間放置條件下的試驗(yàn)，并對照顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。除非另有規(guī)定，中間試驗(yàn)應(yīng)包括所有試驗(yàn)項(xiàng)目。初次申請應(yīng)包括在中間試驗(yàn)條件下進(jìn)行的12個(gè)月研究中的至少6個(gè)月的數(shù)據(jù)。
原料藥的顯著變化即指不符合規(guī)定。
8.擬冷藏的原料藥
出以下情況外，應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則評價(jià)冷藏條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在加速試驗(yàn)條件下，如果在3-6個(gè)月之間出現(xiàn)了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)在長期試驗(yàn)條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來確定建議的再試驗(yàn)日期。
在加速試驗(yàn)條件下，如果在前3個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生顯著變化，則應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)中）對藥物的影響。必要時(shí)，可對一批原料藥進(jìn)行少于3個(gè)月但取樣更頻繁的測試來論證。如果在前3個(gè)月已產(chǎn)生顯著變化，就不必再繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)月的試驗(yàn)了。
9.擬冷凍貯藏的原料藥
對于擬冷凍儲存的原料藥，應(yīng)根據(jù)在長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來確定再試驗(yàn)期。雖然沒有加速試驗(yàn)放置條件，但應(yīng)取一批樣品，在略高的溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的所建議的貯藏條件（如在運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對藥物的影響。
10. 擬在-20°C以下貯藏的原料藥
應(yīng)酌情處理
11. 穩(wěn)定性承諾
當(dāng)申報(bào)批次的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)時(shí)還無法涵蓋所建議的再試驗(yàn)日期時(shí)，應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以建立確切的再試驗(yàn)日期。
當(dāng)申報(bào)的三批生產(chǎn)批次長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了所建議的再試驗(yàn)日期，則認(rèn)為不需要進(jìn)行批準(zhǔn)后的承諾。否則，有下列情況之一的也應(yīng)承諾。
1. 如果遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至再試驗(yàn)日期，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到建議的再試驗(yàn)日期。
2. 如果遞交資料包含的生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行這些長期穩(wěn)定性研究直到建議的再試驗(yàn)日期，并補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模的批次至少到三批，進(jìn)行直到所建議的再試驗(yàn)期的長期穩(wěn)定性研究。
3. 如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前三批進(jìn)行長期穩(wěn)定性研究，直到所建議的再試驗(yàn)日期。
除非另有充分的科學(xué)依據(jù)，用于研究承諾批次的長期穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究初始批次的方案相同。
12.評價(jià)
穩(wěn)定性研究的目的是通過至少三批原料藥的試驗(yàn)和對穩(wěn)定性資料（包括物理、化學(xué)、生物和微生物等試驗(yàn)結(jié)果）的評價(jià)，建立適合將來所有在相似條件下生產(chǎn)出來的原料藥的再試驗(yàn)日期。批次間變異的程度將會影響將來生產(chǎn)的產(chǎn)品在再試驗(yàn)日期內(nèi)質(zhì)量符合規(guī)范的可靠程度。
有事數(shù)據(jù)表明降解和變異非常小，以至于從數(shù)據(jù)上就可以明顯看出所申請的再試驗(yàn)期是合理的，這時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只要提供省略的理由即可。
分析那些可能會隨時(shí)間變化的定量參數(shù)的一個(gè)方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限于認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為再試驗(yàn)期。如果分析表明批件變異較小，最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體評估。具體做法是：先對沒批樣品的回歸曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)（如p值＞0.25表示有顯著性差異）。如果不能合并，總的再試驗(yàn)期可以根據(jù)其中那批再試驗(yàn)期最短的時(shí)間來定。
降解關(guān)系的性質(zhì)將決定是否可將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析。通常這種關(guān)系可表示為算數(shù)或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（當(dāng)適當(dāng)時(shí)）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。
如果合理，在報(bào)批階段，可依據(jù)長期儲藏條件下獲得的實(shí)測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出觀察時(shí)間范圍外的再試驗(yàn)期。這合理性應(yīng)基于已知的降解機(jī)制、加速試驗(yàn)結(jié)果、數(shù)學(xué)模型的良好的擬合度、批規(guī)模及所獲得的支持性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等。然而，外推法的應(yīng)用建立在確信“在觀察范圍外也存在著相同的降解關(guān)系”的基礎(chǔ)上的。
任何評價(jià)不僅應(yīng)考慮含量測定，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的量和其他有關(guān)的屬性。
13.說明書/標(biāo)簽
應(yīng)按照相應(yīng)的國家/地區(qū)的要求，在標(biāo)簽上說明貯藏條件。該說明應(yīng)建立在原料藥穩(wěn)定性評價(jià)的基礎(chǔ)上。必要時(shí)，應(yīng)有特殊說明，尤其是不能對冷凍的原料藥。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這一類術(shù)語。從穩(wěn)定性資料中可得出再試驗(yàn)日期，如必要，應(yīng)在容器的標(biāo)簽上注明再試驗(yàn)日期。
