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2.2.7. 放置條件
通常，制劑應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）進行評價，以檢驗其熱穩(wěn)定性，必要時檢驗其對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時間長短應(yīng)充分考慮貯藏，運輸和使用的整個過程。
對配置或稀釋后使用的制劑應(yīng)進行穩(wěn)定性試驗，可為標(biāo)簽上的配置、貯藏條件和配置或稀釋后的使用期提供依據(jù)。申報批次在貨架壽命的開始和結(jié)束時，應(yīng)作為正式穩(wěn)定性試驗的一部分。如果申報前不能提供整個貨架壽命期的試驗數(shù)據(jù)，應(yīng)提供第12個月或最近一次測定的這些數(shù)據(jù)。通常，對承諾的批次不必重復(fù)這項試驗。
申報時的長期試驗應(yīng)至少包括三批申報批次的至少連續(xù)12個月的試驗，并應(yīng)繼續(xù)試驗至足以涵蓋建議的貨架壽命期。注冊申報評價期間累計的其他數(shù)據(jù)，如有關(guān)管理當(dāng)局需要，也要呈報。由加速試驗和中間試驗放置條件所得到的數(shù)據(jù)，可用于評價短期偏離標(biāo)簽貯藏條件的影響（如運輸途中可能發(fā)生的情況）。
制劑長期試驗、加速試驗及必要時中間試驗的放置條件在下節(jié)詳述，除另有規(guī)定外，可采用下節(jié)所述的“一般情況”的放置條件。經(jīng)說明也可使用其他放置條件。
2.2.7.1. 一般情況
如果在25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下的6個月期間的任何時間點發(fā)生“顯著變化”，則增加中間放置條件下的試驗，并對照顯著性變化的標(biāo)準(zhǔn)進行評價。初次申報應(yīng)包括在中間放置他叫劍俠進行12個月研究中的至少6個月數(shù)據(jù)。
通常制劑的“顯著性變化”定義為:
1、 含量與初始值差5%；或用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定；
2、 任何降解產(chǎn)物超過認可標(biāo)準(zhǔn)；
3、 外觀，物理常數(shù)，功能試驗（如顏色，相分離，再分散性，粘結(jié)，硬度，每撳劑量）不符合認可標(biāo)準(zhǔn)。然而，一些物理性能（如：栓劑的變軟，霜劑的熔化）的變化可能會在加速試驗條件下出現(xiàn)；
另外，對于某些劑型：
4、 PH不符合規(guī)定
5、 12個計量單位的溶出度不符合規(guī)定
2.2.7.2. 包裝在非滲透容器中的制劑
對包裝在非滲透容器中的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失，因為這種容器具具有防止潮濕和溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透容器中的制劑穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進行。
2.2.7.3.包裝在半滲透容器中的制劑
包裝在半滲透容器中的水溶液制劑，除物理、化學(xué)、生物和微生物穩(wěn)定性評價外，應(yīng)評價潛在的失水性。這種評價可在如下所述的低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在地相對濕度的環(huán)境中。對于非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比較的方法并報告。
5%作為長期試驗條件，則無中間試驗條件。? 2°C/35% RH ?如果把30°C
如果在25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH,條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下6個月期間內(nèi)的任何時間點發(fā)生除失水外的顯著變化，應(yīng)增加按“一般情況”下所述的中間試驗，以評價30℃時溫度影響。在加速試驗放置條件下，僅失水一箱發(fā)生顯著性變化，不必進行中間試驗。然而，應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的貨架壽命期貯藏在25℃，40%RH時無明顯失水。
包裝在半滲透容器中的制劑，在40℃，不超過25%RH的條件下放置3個月，失水量與原始值相差5%，可認為有顯著性變化。然而，對小容器（≤1ml）或單劑量包裝容器，只要說明理由，40℃不超過25%RH放置3個月失水5%或以上是可以的。
可用另一種方法來進行上表推薦的參比相對濕度條件下的研究（無論是長期還是加速試驗） ，即在高濕情況下進行穩(wěn)定性研究，然后通過計算算出參比相對濕度時的失水率。具體方法是通過實驗測定包裝容器的滲透因子，或如下比例所示，利用計算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出。一個包裝容器的滲透因子可以用擬包裝的制劑在最差的情況下（如：系列濃度中最稀的一種）經(jīng)實驗測定而得。
測定失水的例子
對于包裝在一定包裝容器，一定大小尺寸，一定裝量的制劑，計算其在參比相對濕度下的失水率的方法，是用在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之比相乘。但應(yīng)證明在貯藏過程中，實測時的相對濕度與失水率之間呈線性關(guān)系。
例如，在溫度40℃下，計算放置在不超過25%RH時的失水率，就是將75%RH時測得的失水率乘以3（相應(yīng)的失水率之比）
60% RH 25% RH 1.9
60% RH 40% RH 1.5
65% RH 35% RH 1.9
75% RH 25% RH 3.0
除表中所列之外，其他相對濕度條件下有充分根據(jù)的失水率之比也可采用。
2.2.7.4. 擬冷藏的制劑
如果制劑包裝在半滲透容器中，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)男畔⒁栽u價失水程度。
如果加速試驗3-6個月期間發(fā)生顯著變化，建議的貨架期壽命應(yīng)根據(jù)長期試驗中實際時間的數(shù)據(jù)而定。
如果加速試驗前三個月發(fā)生顯著變化，應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運途中）對藥物的影響。必要時可對一批制劑進行少于3個月但更頻繁的測試來驗證。如果前3個月已發(fā)生了顯著變化，就不必繼續(xù)進行6個月的試驗。
2.2.7.5. 擬冷凍貯藏的制劑
對擬冷凍貯藏的制劑，貨架壽命期應(yīng)根據(jù)長期試驗放置條件下實際時間的數(shù)據(jù)而定。雖然沒有加速試驗放置條件，但應(yīng)對一批樣品在略高的溫度下（如：5±3℃或25±2℃）放置適當(dāng)時間進行測定，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件對該制劑的影響。
2.2.7.6. 擬在-20℃一下貯藏的制劑
應(yīng)酌情處理。
2.2.8.穩(wěn)定性承諾
當(dāng)申報批次的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)時還無法涵蓋所建議的貨架壽命時，應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究，以建立確切的貨架壽命。
當(dāng)申報的三批生產(chǎn)批次長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了所建議的貨架壽命，則認為不需進行批準(zhǔn)后的承諾。否則，有下列情況之一的也應(yīng)承諾。
1.如果遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)規(guī)模批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)單未至貨架壽命，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到建議的貨架壽命和進行六個月的加速試驗。
2.如果遞交的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)資料包含的生產(chǎn)批次少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進行這些長期穩(wěn)定性研究直到建議的貨架壽命和進行六個月的加速試驗，并補充試驗的批次到至少三批，進行直到所建議的貨架壽命的長期穩(wěn)定性和進行六個月的加速試驗。
3.如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前三批進行長期穩(wěn)定性研究直到所建議的貨架壽命和進行六個月的加速試驗。
除非有其他的科學(xué)依據(jù)，用于研究承諾批次的長期穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究申報批次的方案相同.當(dāng)申報批次的加速試驗有顯著變化而需進行中間試驗時，承諾批次可進行中間試驗，也可進行加速試驗。然而，如果承諾批次的加速試驗有顯著變化，也要進行中間試驗。
2.2.9. 評價
申報時應(yīng)采用系統(tǒng)評估來評價穩(wěn)定性資料，包括物理化學(xué)生物和微生物測定的結(jié)果，以及制劑的特殊屬性（如固體口服制劑的溶出度）。
穩(wěn)定性研究的目的是根據(jù)至少三批制劑的測定結(jié)果，確定將來所有在相似條件下生產(chǎn)和包裝的制劑的貨架壽命和標(biāo)簽上的貯藏說明。批次間變異的程度會影響將來生產(chǎn)的產(chǎn)品在貨架壽命期內(nèi)符合規(guī)范的可靠程度。
有時數(shù)據(jù)表明降解和變異非常小，以至于從數(shù)據(jù)上就可以明顯看出所申請的貨架壽命期是合理的，這時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析，只要提供省略的理由即可。
分析那些可能會隨時間變化的定量參數(shù)的一個方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認可標(biāo)準(zhǔn)的相交點所對應(yīng)的時間點作為貨架壽命。如果分析表明批件變異較小，最好將數(shù)據(jù)合并進行整體評估。具體做法是：先對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗（如p值＞0.25表示有顯著性差異）。如果不能合并，總的貨架壽命可以根據(jù)其中那批貨架壽命最短的時間來定。
降解關(guān)系的性質(zhì)將決定是否可將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析。通常這種關(guān)系可表示為算數(shù)或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（如有必要）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計方法進行檢驗。
如果合理，在報批階段，可依據(jù)長期儲藏條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出觀察時間范圍外的貨架壽命。這合理性應(yīng)基于已知的降解機制，加速試驗的結(jié)果數(shù)學(xué)模型的良好的擬合度、批規(guī)模、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持程度等。然而，外推法的應(yīng)用是建立在確信“在觀察范圍外也存在著相同的降解關(guān)系”的基礎(chǔ)上的。
任何評價不僅要考慮含量測定，還要考慮降解產(chǎn)物和其他有關(guān)的屬性。如有必要，應(yīng)注意考察質(zhì)量平衡情況和不同的穩(wěn)定性和降解特性。
2.2.10. 說明書/標(biāo)簽
應(yīng)按照相應(yīng)的國家/地區(qū)的要求，在標(biāo)簽上說明貯藏條件。該說明應(yīng)建立在制劑穩(wěn)定性評價的基礎(chǔ)上。必要時，應(yīng)有特殊說明，尤其是對不能冷凍的制劑。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這一類術(shù)語。標(biāo)簽上的貯藏條件直接反應(yīng)制劑穩(wěn)定性。失效期應(yīng)標(biāo)在容器標(biāo)簽上。
