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核準(zhǔn)日期：2022年01月30日
修改日期：
鹽酸左西替利嗪口服溶液說明書
請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用
【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸左西替利嗪口服溶液
英文名稱：Levocetirizine Dihydrochloride Oral Solution
漢語拼音：Yansuan Zuoxitiliqin Koufurongye
【成份】
本品主要成份為鹽酸左西替利嗪。
化學(xué)名稱：(R)-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]-乙氧基]乙酸二鹽酸鹽
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C21H25ClN2O3·2HCl
分子量：461.81
【性狀】
本品為無色的澄清液體。
【適應(yīng)癥】
蕁麻疹、過敏性鼻炎、濕疹、皮炎、皮膚瘙癢癥等。
【規(guī)格】
0.05%（150ml︰75mg）
【用法用量】
12歲及以上青少年和成人：每晚一次，每次5mg（10ml）。某些患者可每晚一次，每次2.5mg（5ml）。
6~11歲兒童：每晚一次，每次2.5mg（5ml）。
6個月~5歲兒童：每晚一次，每次1.25mg（2.5ml）。
12歲及以上青少年和成人肝腎功能損害患者的劑量調(diào)整：
l輕度腎功能損害者（肌酐清除率CLCR=50~79ml/min）：每日一次，每次2.5mg（5ml）。
l中度腎功能損害者（CLCR=30~49ml/min）：每隔一日一次，每次2.5mg（5ml）。
l嚴(yán)重腎功能損害者（CLCR=10~29ml/min）：每周2次（平均每3~4日一次），每次2.5mg（5ml）。
l腎病晚期患者（CLCR<10ml/min）和正在透析患者，不得服用本品。
11歲以下腎功能損害兒童患者禁用。
僅肝功能損害者不用調(diào)整劑量，同時肝、腎功能損害者推薦調(diào)整劑量。
本品可與食物同服，也可單獨(dú)服用。
【不良反應(yīng)】
嗜睡、疲勞、乏力和尿潴留與鹽酸左西替利嗪應(yīng)用相關(guān)。
1.臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
在14項(xiàng)為期1周至6個月的對照臨床試驗(yàn)中，2708例暴露于左西替利嗪的過敏性鼻炎和慢性特發(fā)性蕁麻疹患者顯示出下述安全性數(shù)據(jù)。
成人和青少年的短期（暴露時間達(dá)6周）安全性數(shù)據(jù)是基于8項(xiàng)涉及1896例患者（男性825例、女性1071例）用左西替利嗪每晚一次，每次2.5、5mg等治療的臨床試驗(yàn)。
兒科患者的短期安全性數(shù)據(jù)是基于2項(xiàng)涉及243例患有過敏性鼻炎的兒童（6~12歲的男性162例、女性81例）用左西替利嗪治療4至6周的臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)114例患有過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的兒童（1~5歲的男性65例、女性49例）用左西替利嗪治療2周的臨床試驗(yàn)，和一項(xiàng)45例患有過敏性鼻炎或慢性蕁麻疹癥狀的兒童（6~11個月的男性28例、女性17例）用左西替利嗪治療2周的臨床試驗(yàn)。
成人和青少年的長期（暴露4或6個月）安全性數(shù)據(jù)是基于2項(xiàng)涉及428例過敏性鼻炎患者（男性190例、女性238例）用左西替利嗪每日一次、每次5mg治療的臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)涉及255例12~24個月患者用左西替利嗪治療18個月的臨床試驗(yàn)也提供了長期安全性數(shù)據(jù)。
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在各種條件下進(jìn)行的，一種藥物在各臨床試驗(yàn)所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率相比較，也不能反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
12歲及以上青少年和成人
在為期6周的試驗(yàn)中，成人和青少年患者的平均年齡為32歲，44%為男性、56%為女性，絕大部分（超過90%）為白種人。
試驗(yàn)中服用左西替利嗪2.5mg和5mg的試驗(yàn)組分別有43%和42%的受試者至少有1例不良事件，而安慰劑組有43%。
在為期1至6周的安慰劑對照試驗(yàn)中，最常見的不良反應(yīng)為嗜睡、鼻咽炎、疲勞、口干和咽炎，多數(shù)程度為輕到中度。左西替利嗪引起的嗜睡隨試驗(yàn)劑量2.5mg、5mg等排序，是導(dǎo)致中斷試驗(yàn)（0.5%）的最常見不良反應(yīng)。
表1列出8項(xiàng)安慰劑對照臨床試驗(yàn)中12歲及以上受試者暴露于左西替利嗪2.5mg或5mg時報告的發(fā)生率超過或等于2%、同時比安慰劑組發(fā)生率高的不良反應(yīng)。
表1.為期1至6周的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中12歲及以上受試者暴露于左西替利嗪每日一次、每次2.5mg或5mg時報告的≥2%的不良反應(yīng)
不良反應(yīng) | 左西替利嗪2.5mg （n=421） | 左西替利嗪5mg （n=1070） | 安慰劑 （n=912） |
嗜睡 | 22（5%） | 61（6%） | 16（2%） |
鼻咽炎 | 25（6%） | 40（4%） | 28（3%） |
疲勞 | 5（1%） | 46（4%） | 20（2%） |
口干 | 12（3%） | 26（2%） | 11（1%） |
咽炎 | 10（2%） | 12（1%） | 9（1%） |
12歲及以上青少年和成人暴露于左西替利嗪時所見發(fā)生率高于安慰劑組的其他不良反應(yīng)有昏厥（0.2%%）和體重增加（0.5%）。
6~11歲兒科患者
2項(xiàng)短期安慰劑對照、雙盲臨床試驗(yàn)中共有243例6~11歲兒科患者服用左西替利嗪。患者平均年齡為9.8歲，6~8歲有79例（32%），50%為白種人。表2列出安慰劑對照臨床試驗(yàn)中6~11歲受試者暴露于左西替利嗪時報告的發(fā)生率超過或等于2%、同時比安慰劑組發(fā)生率高的不良反應(yīng)。
表2.為期4和6周的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中6~11歲受試者暴露于左西替利嗪時報告的≥2%的不良反應(yīng)
不良反應(yīng) | 左西替利嗪 （n=243） | 安慰劑 （n=240） |
發(fā)熱 | 10（4%） | 5（2%） |
咳嗽 | 8（3%） | 2（<1%） |
嗜睡 | 7（3%） | 1（<1%） |
鼻出血 | 6（2%） | 1（<1%） |
1~5歲兒科患者
一項(xiàng)為期2周的安慰劑對照、雙盲安全性試驗(yàn)中共有114例1~5歲兒科患者服用左西替利嗪。患者平均年齡為3.8歲，1~2歲占32%，71%為白種人、18%為黑人。表3列出安慰劑對照安全性試驗(yàn)中1~5歲受試者暴露于左西替利嗪時報告的發(fā)生率超過或等于2%、同時比安慰劑組發(fā)生率高的不良反應(yīng)。
表3.為期2周的安慰劑對照安全性試驗(yàn)中1~5歲兒科受試者暴露于左西替利嗪時報告的≥2%的不良反應(yīng)
不良反應(yīng) | 左西替利嗪 （n=114） | 安慰劑 （n=59） |
發(fā)熱 | 5（4%） | 1（2%） |
腹瀉 | 4（4%） | 2（3%） |
嘔吐 | 4（4%） | 2（3%） |
中耳炎 | 3（3%） | 0（0%） |
6~11個月兒科患者
一項(xiàng)為期2周的安慰劑對照、雙盲安全性試驗(yàn)中共有45例6~11個月兒科患者服用左西替利嗪。患者平均年齡為9個月，51%為白種人、31%為黑人。安慰劑對照安全性試驗(yàn)中6~11個月受試者暴露于左西替利嗪時報告的發(fā)生率超過1例（例如，≥3%受試者）、同時比安慰劑組發(fā)生率高的不良反應(yīng)包括腹瀉和便秘，在左西替利嗪和安慰劑治療組分別各報告有6例（13%）和1例（4%）、3例（7%）和1例（4%）。
長期臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
2項(xiàng)對照臨床試驗(yàn)中，428例12歲及以上患者（男性190例、女性238例）用左西替利嗪每日一次、每次5mg治療4或6個月。患者特征與安全性特性與短期試驗(yàn)中所見相似。10例患者（2.3%）因嗜睡、疲勞或乏力中斷試驗(yàn)，與之相比，安慰劑組有2例（<1%）。
未進(jìn)行12歲以下過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹兒科患者的長期臨床試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
臨床試驗(yàn)中有<1%患者報告有血膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，未導(dǎo)致任何患者中斷試驗(yàn)。
2.上市后經(jīng)驗(yàn)
在臨床試驗(yàn)期間報告的和上述所列的不良反應(yīng)之外，左西替利嗪上市后也確認(rèn)了不良反應(yīng)。由不確定樣本量人群主動報告的不良反應(yīng)，不可能確切估計其發(fā)生率或建立與藥物暴露量的因果關(guān)系。報告的不良反應(yīng)有：超敏性和過敏反應(yīng)、食欲增加、血管性水腫、固定性藥疹、瘙癢、皮疹和蕁麻疹、抽搐、感覺異常、頭暈、戰(zhàn)栗、味覺障礙、眩暈、運(yùn)動障礙（包括肌張力失常和動眼危象）、易激惹和騷動、幻覺、抑郁、失眠、自殺意念、視覺紊亂、視力模糊、心悸、心動過速、呼吸困難、惡心、嘔吐、肝炎、排尿困難、尿潴留、肌痛、關(guān)節(jié)痛和水腫。
除了這些左西替利嗪治療時報告的反應(yīng)，西替利嗪上市后經(jīng)驗(yàn)中也報告有其他可能的嚴(yán)重不良事件。因左西替利嗪是西替利嗪的主要活性成分，應(yīng)考慮下述不良事件在左西替利嗪治療時有可能出現(xiàn)：口面運(yùn)動障礙、嚴(yán)重低血壓、膽汁淤積、腎小球性腎炎、死胎、抽搐、肌痙攣、錐體外系癥狀和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病（AGEP）。
【禁忌】
對左西替利嗪、西替利嗪或其他哌嗪類衍生物，以及本品其他輔料過敏者禁用。
腎病晚期患者（CLCR<10ml/min）和透析患者禁用。
11歲以下腎功能損害兒童患者禁用。
【注意事項(xiàng)】
1.嗜睡：臨床研究中報道鹽酸左西替利嗪治療時某些患者出現(xiàn)嗜睡、疲勞和乏力，從事危險職業(yè)、駕駛或操縱機(jī)器者應(yīng)慎用。由于可能發(fā)生額外的警覺性降低以及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)性能的額外損害，應(yīng)避免鹽酸左西替利嗪與酒精或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑合并使用。
2.尿潴留：鹽酸左西替利嗪上市后報道有尿潴留，有尿潴留發(fā)病誘因（如脊髓損傷、前列腺增生）的患者應(yīng)慎用。出現(xiàn)尿潴留后應(yīng)停用鹽酸左西替利嗪。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】不適用。
【兒童用藥】
見【用法用量】。
【老年用藥】同成人。
【藥物相互作用】
體外數(shù)據(jù)說明左西替利嗪不可能通過抑制或誘導(dǎo)肝藥物代謝酶而產(chǎn)生藥代動力學(xué)相互作用。尚未進(jìn)行左西替利嗪體內(nèi)藥物相互作用的研究。消旋西替利嗪進(jìn)行的藥物相互作用研究顯示：消旋西替利嗪與安替比林、偽麻黃堿、紅霉素、阿奇霉素、酮康唑和西咪替丁間無相互作用。400mg劑量的茶堿導(dǎo)致西替利嗪的清除率有較小的降低，可能是由于較高的茶堿劑量具有較強(qiáng)的效果。利托那韋增加西替利嗪的血漿AUC約42%，并伴有半衰期延長（53%）和清除率下降（29%），同時服用西替利嗪不能改變利托那韋的行為。
【藥物過量】
劑量過量時成人的癥狀可能包括嗜睡。在兒童起初可能出現(xiàn)焦慮或坐立不安，隨后嗜睡。本品無特效拮抗劑。一旦發(fā)生劑量過量，推薦對癥或支持性治療。左西替利嗪不能通過透析有效去除，除非同時服用一種可透析藥物。
左西替利嗪急性最高無毒劑量在小鼠為240mg/kg（按體表面積折算，約相當(dāng)于成人臨床日推薦最大口服劑量的190倍、6~11歲兒童臨床日推薦最大口服劑量的230倍、6個月~5歲兒童臨床日推薦最大口服劑量的180倍），在大鼠為240mg/kg（按體表面積折算，約相當(dāng)于成人臨床日推薦最大口服劑量的390倍、6~11歲兒童臨床日推薦最大口服劑量的460倍、6個月~5歲兒童臨床日推薦最大口服劑量的370倍）。
【藥理毒理】
左西替利嗪
藥理作用
本品為西替利嗪活性對映異構(gòu)體，口服選擇性組胺H1受體拮抗劑。無明顯抗膽堿和抗5-羥色胺作用，中樞抑制作用較小。
毒理研究
遺傳毒性
左西替利嗪Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠和兔經(jīng)口給予左西替利嗪劑量分別達(dá)到200和120mg/kg（按體表面積折算，分別約相當(dāng)于成人臨床推薦最大日口服劑量的320和390倍），未見致畸性。
西替利嗪
生殖毒性
小鼠生育力和一般毒性試驗(yàn)結(jié)果提示，西替利嗪經(jīng)口給藥劑量達(dá)64mg/kg（按體表面積折算，約相當(dāng)于成人臨床推薦最大日口服劑量的25倍）時，對生育力無損傷。
哺乳期小鼠（母鼠）經(jīng)口給藥西替利嗪劑量達(dá)96mg/kg（按體表面積折算，約相當(dāng)于成人臨床推薦最大日口服劑量的40倍）時，可引起仔鼠體重增長延遲。Beagle犬的研究表明，給藥量的大約3%經(jīng)乳汁排泄。
致癌性
左西替利嗪未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)，西替利嗪致癌性試驗(yàn)可以評估左西替利嗪的潛在致癌性。大鼠連續(xù)2年經(jīng)口給藥的致癌性試驗(yàn)中，劑量達(dá)20mg/kg（按體表面積折算，約相當(dāng)于成人或6個月至5歲兒童臨床推薦最大日口服劑量的15倍，或6~11歲兒童臨床推薦最大日劑量的10倍）時，未見致癌性。小鼠連續(xù)2年經(jīng)口給藥的致癌性試驗(yàn)中，劑量達(dá)16mg/kg（按體表面積折算，約相當(dāng)于成人或6個月至5歲兒童臨床推薦最大日口服劑量的6倍，或6~11歲兒童臨床推薦最大日劑量的4倍）時，可引起雄性動物良性肝腫瘤的發(fā)生率增加；劑量為4mg/kg（按體表面積折算，約相當(dāng)于成人或6個月至5歲兒童臨床推薦最大日口服劑量的2倍，或相當(dāng)于6~11歲兒童臨床推薦最大日口服劑量）時，未見良性腫瘤發(fā)生率的增加。上述發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。
【藥代動力學(xué)】
在成年健康受試者中，左西替利嗪在治療劑量范圍內(nèi)顯示線性藥代動力學(xué)特性，5mg口服溶液與5mg片劑間生物等效。左西替利嗪口服給藥后吸收迅速且完全。成年健康受試者服用鹽酸左西替利嗪口服溶液5mg后約0.5小時血藥濃度達(dá)到峰值。每日口服給藥的蓄積率為1.12，給藥2日后達(dá)穩(wěn)態(tài)。單劑量服用5mg和每日單次服用5mg的峰濃度分別為270ng/ml和308ng/ml。左西替利嗪體外平均血漿蛋白結(jié)合率約91%~92%，表觀分布容積為0.4L/kg。左西替利嗪在人體內(nèi)的代謝率小于給藥劑量的14%，因此基因多態(tài)性或合并服用肝酶抑制劑的影響可忽略。口服溶液給藥后，成人的血漿消除半衰期約8~9小時，全身清除率約0.63ml/kg/min。左西替利嗪及其代謝物主要經(jīng)尿液排泄，腎清除率與肌酐清除率相關(guān)，腎功能損害者的左西替利嗪清除率下降。在吸收和清除的過程中左西替利嗪不會轉(zhuǎn)換為右西替利嗪。
兒科患者：14名6~11歲、體重20~40kg的兒童單劑量口服5mg左西替利嗪的兒科藥代動力學(xué)研究中，Cmax和AUC約為一項(xiàng)交叉比較研究中報道的成人數(shù)據(jù)的2倍多。平均Cmax為450ng/ml，平均達(dá)峰時間為1.2小時，體重標(biāo)準(zhǔn)化后，全身清除率比成人增加30%多、消除半衰期縮短24%。無專門的6歲以下兒童藥代動力學(xué)研究。在323例（181例1~5歲兒童、18例6~11歲兒童、124例18~55歲成人）、單次或多次服用1.25~30mg左西替利嗪的受試者進(jìn)行群體藥代動力學(xué)分析，數(shù)據(jù)顯示6個月~5歲兒童每日一次、每次服用1.25mg所得血藥濃度與成人每日一次、每次服用5mg所得的相似。
腎功能不全：左西替利嗪在輕、中、重、末期腎功能不全患者的暴露量（AUC）與健康受試者的相比，分別增加1.8、3.2、4.3和5.7倍。半衰期預(yù)估相應(yīng)分別增加1.4、2.0、2.9和4倍。口服后左西替利嗪的全身清除率與肌酐清除率相關(guān)，根據(jù)腎功能的嚴(yán)重程度逐步減少。因此推薦根據(jù)輕、中、重度腎功能不全患者的肌酐清除率調(diào)整劑量和給藥間隔。末期腎功能疾病患者不推薦使用左西替利嗪。左西替利嗪經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)4小時透析程序清除量不超過10%。輕度腎功能不全者應(yīng)減少左西替利嗪服用量，中或重度腎功能不全者的劑量及給藥頻率也同樣需減少。（見【用法用量】）。
肝功能不全：未在肝功能不全患者研究左西替利嗪。健康受試者口服給藥后的非腎清除（預(yù)示肝功能正常）約占全身清除率的28%。因左西替利嗪主要以原形經(jīng)腎消除，僅肝功能不全者不可能明顯降低左西替利嗪的清除。
【貯藏】
密閉，不超過25℃保存。
【包裝】
口服液體藥用聚酯瓶，每瓶150ml，每盒1瓶。配備有帶刻度的量杯。
【有效期】
18個月。
開封后需在3個月內(nèi)服用，逾期廢棄。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBH00392022
【批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20223049
【藥品上市許可持有人】
企業(yè)名稱：北京柏雅聯(lián)合藥物研究所有限公司
地 址：北京市豐臺區(qū)科技園富豐路4號10A04-01
郵政編碼：100070
電話號碼：010-61264668
網(wǎng)址：m.gftsg.cn
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱： 廣東眾生藥業(yè)股份有限公司
地 址： 廣東省東莞市石龍鎮(zhèn)西湖工業(yè)區(qū)信息產(chǎn)業(yè)園
郵政編碼： 523325
電話號碼： 0769-86100111
